Una de las características fundamentales del material genético de los seres vivos es su estabilidad, su capacidad para almacenar y transmitir la información de generación en generación y, de ese modo, mantener las características propias de cada especie.
Pero el material genético, el ADN, ha de tener también la capacidad para experimentar cambios; son estos cambios, las mutaciones, sometidos a la selección natural y la deriva genética los que han posibilitado la aparición de la biodiversidad que habita nuestro planeta.
Las mutaciones están en el origen de enfermedades tan graves como el cáncer, pero a ellas debemos también la aparición de nuevas características que han permitido la evolución de las especies desde los primeros seres unicelulares procariotas hasta la diversidad actual.
1. CLASIFICACIÓN DE LAS MUTACIONES
El material genético de células y virus puede sufrir alteraciones, espontáneas o inducidas.
Las mutaciones, en sentido estricto, son alteraciones en la secuencia de bases del ADN.
Aunque no respondan exactamente a esta definición, se estudian también como tales, los cambios en la estructura y en el número de cromosomas.
En las células, las mutaciones pueden afectar tanto al ADN nuclear como al mitocondrial o al de cloroplastos en células vegetales.
Por otra parte, cuando hablamos de virus ARN, el término hace referencia a los cambios en el ARN vírico que, en estos casos, constituye el material genético.
En relación con el ADN nuclear eucariota, las mutaciones pueden situarse tanto en las secuencias codificantes del ADN como en las no codificantes, con consecuencias diferentes, pero sobre todo nos vamos a referir en este artículo principalmente al ADN humano.
Las mutaciones pueden clasificarse según diversos criterios: la causa de las mutaciones, sus efectos, el tipo de células a las que afecta o la magnitud de la alteración que se produce.
Mutaciones génicas o puntuales
Siguiendo el criterio de la extensión, las mutaciones génicas o puntuales implican, generalmente, a una sola base y, consecuentemente, a su complementaria en la otra cadena del ADN. Pueden ser de varios tipos: sustituciones, inserciones y deleciones.
A. Mutaciones por sustitución
Se produce la sustitución de una base por otra. Pueden darse dos situaciones
- Transiciones: sustitución de una base púrica por otra púrica (A y G); o de una base pirimidínica por otra (T y C).
- Transversiones: sustitución de una base púrica pro otra primidínica o a la inversa, con 8 posibilidades de sustitución.
Tipos de sustituciones según el efecto
Según el efecto que tengan sobre las proteínas, podemos distinguir:
- Sustituciones silenciosas, sinónimas o con sentido: originan un codón sinónimo, que codifica para el mismo aminoácido, por lo tanto, no se altera la secuencia de aminoácidos de la proteína. Un 25% de las mutaciones que afectan al ADN codificante son de este tipo.
- Sustituciones no silenciosas, no sinónimas o de sentido equivocado: originan un nuevo triplete que codifica para un aminoácido diferente. Este puede tener un grupo R similar al sustituido, en cuyo caso el efecto sobre el plegamiento y la funcionalidad de la proteína será menor; o puede que entre en la cadena de un aminoácido con un grupo R muy distinto.
- Sustituciones de terminación prematura de la proteína o sin sentido: suponen la aparición de uno de los tripletes de stop en el ARN mensajero que provocan el acortamiento de la proteína.
- Sustituciones de terminación retrasada de la proteína: suponen la sustitución de un codón de terminación por un codón con sentido en el ARN mensajero. La síntesis continúa hasta que aparezca un nuevo codón de terminación.
B. Mutaciones por deleción o inserción
Tanto las inserciones como las deleciones provocan un desplazamiento en la punta de lectura del ARN mensajero por los ribosoma; a partir del punto de inserción o deleción, cambian todos los tripletes y, por tanto, la secuencia de aminoácidos de la proteína.
En este caso, la mutación implica la eliminación o pérdida de un nucleótido, deleción, o la introducción de un nucleótido, inserción.
La siguiente tabla muestra los efectos comparativos de una sustitución , una inserción o una deleción de un único nucleótido.
Mutaciones cromosómicas estructurales
Se trata de alteraciones en la estructura de uno o más cromosomas, en su forma o tamaño, pero sin que varíe el número total de cromosomas. Dentro de ellas, se diferencian las que alteran el número total de genes (deleciones y duplicaciones) y las que simplemente cambian la disposición de los genes en los cromosomas (inversiones y translocaciones).
A. Cambios en el número de segmentos cromosómicos
Pueden deberse a duplicaciones o deleciones. Entre ellas, encontramos:
A1. Deleciones:
- Implican la pérdida de fragmentos cromosómicos. Si el segmento que se pierde corresponde a un extremo del cromosoma, se denomina deficiencia.
- Efectos de las deleciones:
- Suelen ser graves debido a la pérdida de material genético, dependiendo del tamaño y de los genes afectados.
- Además, en las deficiencias, el cromosoma pierde el telómero. Una deleción en homocigosis suele ser letal.
- En humanos resultan letales las deleciones que afectan al cromosoma X en hombres; en mujeres, dada la existencia de dos cromosomas puede verse compensada por el cromosoma X normal.
- En las deficiencias, al producirse en un extremo, el cromosoma pierde una parte fundamental, el telómero, motivo por el cual se vuelve inestable y fácilmente degradable.
- Solo se conservan los fragmentos que llevan el centrómero.
- Los fragmentos acéntricos se pierden en la siguiente división celular.
A2. Duplicaciones
- Un segmento cromosómico se repite. Puede surgir debido a que esa región cromosómica se replique más de una vez durante la replicación del ADN, estar relacionado con un proceso de sobrecruzamiento defectuoso durante la meiosis, etc.
- Efectos de las duplicaciones. Provocan la descompensación en el número de genes. Ocasionalmente, pueden no tener efectos negativos.
Las duplicaciones están en el origen de familias multigénicas: grupos de genes con secuencias nucleotídicas similares, que derivan de un gen ancestral; se originan por duplicaciones y mutaciones que dan lugar a las distintas variantes.
B. Cambios en la posición de los segmentos cromosómicos
En estos casos, varía la disposición de los genes en los cromosomas, pero no el número total de genes. Por ello, sus efectos son, generalmente, menores, salvo que afecten a la regulación de los genes. Pueden darse inversiones y traslocaciones.
Inversiones
Un segmento cromosómico cambia de orientación dentro del cromosoma. Para que se produzca, debe darse una doble rotura y un doble giro de 180º del segmento formado por las roturas.
Según afecten o no al centrómero, las inversiones se clasifican en pericéntricas (incluyen el centrómero) y paracéntricas (afectan a un solo brazo, no incluyen el centrómero).
Traslocaciones
Se producen cuando dos cromosomas no homólogos intercambian segmentos cromosómicos. Dentro de ellas diferenciamos las trasposiciones ( no son recíprocas, un fragmento de un cromosoma pasa a otro cromosoma) y las traslocaciones recíprocas (intercambio mutuo de fragmentos entre dos cromosomas no homólogos).
Los efectos de las traslocaciones y las inversiones, al no alterar el número de genes, no suelen afectar a la supervivencia del individuo que las porta, pero causan problemas de emparejamiento de homólogos en la meiosis, dificultan la formación de gametos y disminuyen la fertilidad.
Mutaciones cromosómicas numéricas
En este tipo de mutaciones se presentan alteraciones del número de cromosomas. También se conocen como cromosomopatías numéricas o alteraciones genómicas.
Son las anomalías más frecuentes y se originan en gran medida durante la meiosis, por lo que pasan a los gametos y, consecuentemente, al cigoto y a todas las células somáticas del organismo, originadas por mitosis a partir de él. Muchas anomalías numéricas resultan letales.
Las mutaciones cromosómicas numéricas se clasifican en dos tipos:
- Euploidías: suponen variaciones en el número de dotaciones cromosómicas completas.
- Aneuploidías: varía el número de copias de un cromosoma, no de los juegos completos de cromosomas.
A. Euploidías
En ellas existe un número entero de dotaciones cromosómicas completas diferente del normal de la especie.
A1. Poliploidía
En las poliploidías los organismos presentan más de dos juegos cromosómicos completos. Entre ellas destacan:
- Triploidías.
- Tetraploidías.
A2. Haploidía o monoploidía
En la haploidía solo existe una dotación cromosómica (n), falta una dotación completa.
La haploidía es un estado normal de los seres vivos con ciclos haplontes o haplodiplontes: en los hongos y en la fase gametofítica de las plantas. En los animales, en los machos de las especies con determinismo sexual por haploidía-diploidía. Excepto en estos casos, la haploidía produce individuos de menor tamaño y normalmente no viables. Solo se ha constatado en plantas.
B. Aneuploidías
En las aneuploidías varía el número de copias de un cromosoma.
Las aneuploidías más comunes en los organismos diploides son:
- Trisomías: con un cromosoma extra (2n+1).
- Monosomías: falta un cromosoma (2n-1).
- Nullsomías: falta un par de homólogos (2n-2).
Las aneuploidías se generan debido a que tienen su origen en errores durante la meiosis para formar gametos. Tal como puede observarse en la imagen que veremos ahora más adelante, puede deberse a errores en dos momentos distintos:
- No disyunción de los cromosomas homólogos durante la anafase I de la meiosis.
- No disyunción de las cromátidas hermanas en la anafase II de la meiosis.
2. AGENTES MUTÁGENOS EXTERNOS
Aunque la mayoría de las mutaciones son endógenas o espontáneas, cuya fuente es el propio ambiente intracelular, existen las denominadas mutaciones exógenas o inducidas, causadas por la acción de agentes externos, que pueden ser mutágenos físicos, químicos o biológicos (virus).
2.1 Mutágenos físicos
Entre ellas están las radiaciones no ionizantes, como la radiación ultravioleta y las ionizantes, tales como los rayos X o los rayos gamma.
2.2 Mutágenos químicos
Numerosas sustancias químicas presentes en el ambiente, naturales o artificales, producen modificaciones en las bases del ADN, mediante mecanismos diversos.
Entre los mutágenos químicos encontramos: agente alquilantes, agentes intercalantes, análogos de bases y otras sustancias.
Agentes alquilantes
Transfieren grupos (generalmente etilo o metilo) a un oxígeno o a un nitrógeno de las bases, como puede ser dimetilsulfato, dimetilnitrosamina, etc.
Agentes intercalantes
Se insertan entre los pares de bases del ADN distorsionando la estructura de la molécula; unos provocan desplazamiento de la pauta de lectura, mientras que otros establecen enlaces cruzados entre bases de la misma o de ambas cadenas de ADN.
Agentes desaminantes
El claro ejemplo es el ácido nitroso, que produce desaminación oxidativa de la cisteína, que se transforma en uracilo.
Análogos de bases, que las sustituyen, como el 5-bromouracilo sustituye a la timina durante la replicación.
2.3 Mutágenos biológicos
Dentro de los agentes mutágenos externos, los biológicos hacen referencia a organismos o partículas de material biológico capaces de provocar alteraciones en el material genético del organismo al que infectan.
Los virus son el principal mutágeno biológico. Hay que tener presente que los virus son parásitos intracelulares obligados, que penetran en las células y utilizan la propia maquinaria celular para hacer miles de copias de sí mismos, que saldrán e infectaran a otras células.
Dentro de la gran diversidad de virus, son muchos los que, en su ciclo de multiplicación, pasan una fase en la que su ADN se integra en un cromosoma de la célula hospedadora (infección latente).
Cuando el genoma del virus está integrado en un cromosoma de la célula hospedadora, se dice que está en fase de provirus.
Determinados factores pueden provocar la activación del provirus, que se separa del cromosoma celular y comienza su replicación. En la separación, el genoma vírico puede arrastrar fragmentos del cromosoma celular, que se replicarán con él y que se transmitirán a las células que infecten a los nuevos virus.
Entre los virus relacionados con este tipo de alteraciones genéticas están: los retrovirus, virus de la hepatitis B y C, o el virus del papiloma humano.
3. MUTACIONES Y EVOLUCIÓN
Las mutaciones, al alterar el material genético, son responsables de la aparición de nuevas características (nuevos fenotipos). La selección natural y la deriva genética actúan sobre esta variación fenotípica producida por las mutaciones.
Los mecanismos que provocan un cambio evolutivo en las poblaciones (selección natural y deriva genética) no pueden actuar si no existe variabilidad genética en las poblaciones.
Las fuentes de variabilidad genética en una población son tres: las mutaciones, el flujo génico y la reproducción sexual, que origina nuevas combinaciones de genes a través de la meiosis y la fecundación.
La biología evolutiva define la eficacia biológica como la capacidad de un organismo de sobrevivir y transmitir sus genes a la generación siguiente. El potencial evolutivo de las mutaciones estará en función de su capacidad para incrementar la eficacia biológica.
En relación con el potencial evolutivo de las mutaciones, deben considerarse los siguientes aspectos:
- Aunque tanto las mutaciones somáticas como las germinales son importantes para el organismo, sólo las mutaciones germinales poseen potencial evolutivo, puesto que se transmiten a la descendencia.
- Las mutaciones son preadaptativas, surgen por procesos independientes del efecto que puedan causar, es decir, carecen de finalidad adaptativa. El fenotipo resultante puede tener igual, menor o mayor eficacia biológica.
- La mayoría de mutaciones son perjudiciales, otras son neutras y solo un porcentaje mínimo resulta ventajoso. Estas son las que aumentan la eficacia biológica del organismo.
- Dada su baja tasa de ocurrencia por sí solas tienen un bajo potencial evolutivo. Sin embargo, combinadas con los mecanismos de la deriva genética o la selección natural, que aumentan o disminuyen su frecuencia en las poblaciones, su impacto evolutivo es significativo.
4. MUTACIONES Y CÁNCER
En la genética del cáncer, podemos diferenciar dos mecanismos generadores de células tumorales:
- Cambios epigenéticos: muchos todavía desconocidos, que afectan a la expresión de los genes.
- Mutaciones: alteraciones en la secuencia de bases o en la estructura de los cromosomas, tanto espontáneas como inducidas por agentes mutágenos externos.
Como hemos visto en el ciclo celular, las mutaciones que conducen al cáncer afectan a dos tipos de genes: genes supresores de tumores o protooncogenes.
El proceso de carcinogénesis tiene lugar en varias etapas:
Fuente: Biología 2 (Mc Graw Hill).